Farmacologia - Aula 4

Farmacologia – Aula 4

Biotransformação de Fármacos
- Biotransformação é a conversão metabólica de um composto em outro por um organismo vivo. Esse processo tem o intuito de realizar a modificação das moléculas dos fármacos em compostos mais hidrossolúveis (portanto menos absorvíveis), posto que assim são mais miscíveis com a urina. Desse modo, a Biotransformação dá-se para converter as drogas de mais absorvíveis em menos absorvíveis. Isso contribui para facilitar a inclusão das moléculas novas (metabólitos) na urina ou bile para posterior eliminação renal ou fecal.
- A Biotransformação ocorre em maior intensidade no fígado e nos rins (5 a 10%), que apresentam uma ampla variedade de enzimas (catalisadores) mediadoras de muitas reações químicas às quais os fármacos são submetidos para serem preparados para eliminação. No interior dos hepatócitos no retículo endoplasmático liso, localizam-se as enzimas do sistema microssomomal hepático do citocromo P450 (450 = expectro de onda e P é de pink) .
- Essas enzimas são oxidases de ação mista (uma enzima pode metabolizar várias substâncias) atuantes sobre vários tipos de substratos diferentes, entrando assim na inativação de vários tipos diferentes de fármacos



As enzimas hepáticas são expressadas pelos genes CYP que então são traduzidos no citoplasma, nas respectivas enzimas citocromicas CYP, que possuem ferro em sua estrutura exatamente para realizar a mediação a reação de oxidação de compostos estranhos, que é a mais frequentemente realizada pelas enzimas. Os tipos mais envolvidos na inativação de fármacos, incluem poucos grupos de enzimas:

- CYP3A4
- CYP2D6
- CYP219
- CYP1C9
- CYP1C19
- CYP1A2

As enzimas realizam a Biotransformação em duas fases bem distintas e fáceis de serem compreendidas:

- Fase 1 (Exposição):
Oxidação (inserir oxigênio na estrutura do medicamentos) e;
Redução (remoção de insaturação) e;
Hidrólise (partir a molécula em duas e gerar água)

- Fase 2 (Conjugação de Síntese)
Inserção de ácido glicurômico (derivado de glicose) que torna em hidrossolúvel
Inserção de aminoácidos ou pequenos peptídeos
Acetato ou sulfato

As reações de fase 1 causam mudanças sutis nas moléculas que são usualmente preparatórias para a inserção dos radicais de fase 2 que são muito hidrossolúveis e de tamanho molecular muito alto e isso resulta em composto novo sem atividade terapêutica.
Para um mesmo fármaco vários metabólitos podem ser produzidos em quantidades diferentes, dado a inexpessificidade das enzimas hepáticas

Usualmente, as mudanças moleculares conduzem a inativação dos fármacos, mas isto não é uma obrigação, eventualmente dependendo da droga pode haver a produção de metabolitos ativos que mantêm a atividade do composto original ou pode haver produção de metabólitos tóxicos (pois não tem função de discernir o que é bom ou não para o organismo (não é cérebro) (Produto de metabolismo hepático que conserva a atividade original)

Exemplo:
                                                                  Metabólito Ativo

Diazepam (meia-vida de 20-40hrs)	Nordiazepam (meia-vida de 40-100h)
Fluoxetina (3 dias)	Norfluoxetina (5-9 dias)
Codéina	Morfina
Morfina	Morfina-6-glucuronideo

                                                                  Metabólito Tóxico

Paracetamol (>4g/dia)	N-acetil-p-emzoquinonaimina
Meperidina	Usado por apenas 48h no âmbito hospitalar devido a formação de metabólito tóxico relevante

Pró-Droga
- Compostos que requerem ativação hepática para tornar-se ativos:
                                                                    Apresenta eficácia mais rápida
                                                                    Normalmente quem tem doença         
                                                                                              hepática

Predmisona	Predmisolona
Clopidogrel	Droga ativa
Enalapril	Enaprilato

Pode haver metabolismo extra-hepático ao nível dos rins, neurônios e corrente sanguínea, (no pulmão a chance é pequena)

Neurônios
l-dopa                  Dopamina (ela somente é endovenosa)
Dopamina                   inativada no sangue nas sinapses





Fatores que influenciam o metabolismo hepático

1. Inibição Enzimática: Reduzir o metabolismo hepático dos fármacos, elas podem bloquear as enzimas (Diminuem o metabolismo de fármacos associados, podendo acumulá-las a ponto de elevar a toxicidade) (elevar o nível de outros medicamentos, pois não está sendo eliminado adequadamente)
- Eritro e claritromicina
- Cimetidina
- Amiodarona
- Cetoconazol, Itraconazol
- Paroxetina

2. Indução Enzimática: Acelerar a degradação (faz o efeito passar mais rápido)Acelera o metabolismo de drogas associadas, com potencial para causar passagem antecipada do efeito de drogas associadas
- Carbamazepina (pode ocorrer redução da ação de contraceptivos orais, pois não mantém o efeito pelo tempo necessário)
- Fenitaxina
- Rifampicina
- Fenolbarbital

Polimorfismo Genético
- A expressão de enzimas modificadas (alteradas), ou ausência de enzimas CYP pode determinar incapacidade de metabolizar medicamentos determinados

Idade
- Os extremos de idade (recém-nascido e idosos) podem apresentar diminuição de metabolismo hepático e é consequência da condição fisiológica que o paciente se encontra. Assim, neonatos não expressam as enzimas hepáticas por completo e os idosos apresentam degeneração hepática por avanço da idade avançada (retardo de metabolismo)

Não existe diferença entre homens e mulheres

Aumenta a metabolização durante a gestação

Doenças Hepáticas
- Hepatites B e C, graus variados de cirrose hepática contribuem para menor metabolização de fármacos. Etanol a curto prazo acelera as enzimas hepáticas