Farmacologia - Aula 3

[Aula 3]

09/08/2016

Distribuição de Fármacos
Para atingir o sítio desejado quando se necessita de efeito interno, é necessário que o fármaco entre em contato com as células do tecido alvo. Distribuição é a passagem do fármaco do sangue para os tecidos, de modo a permitir a interação do fármaco com as células para efetuar modulação de função no sentido terapêutico

As moléculas do fármaco podem passar do sangue por:
- Transporte Passivo: Difusão das moléculas do fármaco, a favor do gradiente de concentração (SEM GASTO DE ENERGIA). Dependente de lipossolubidade e tamanho das moléculas. (MELHOR MÉTODO)

-Transporte Passivo: Difusão facilitada: quando o fármaco possui afinidade pelas proteínas transportadoras celulares (mais raro)
(fármacos parecidos com substâncias que já existem no organismo)



Transporte ativo: Droga transportada contra o gradiente de concentração COM GASTO DE ENERGIA. Mais importante na eliminação (Ex: Diuréticos). Não é comum, pois não pertence ao organismo, portanto não irá gastar energia para trazer algo desconhecido.

Fatores que Influenciam à Distribuição
- Ligação as proteínas plasmáticas
- Acúmulo em sítios específicos
- Ciclo Êntero Hepático
- Barreiras placentária e hematoencefálica

Proteínas Plasmáticas
- Polímeros de pelo menos 81 aminoácidos
- São polímeros macromoleculares
- O sangue apresenta várias proteínas plasmáticas com as quais podem haver interação com os medicamentos (por mera atração química, pois existem vários sítios (81 aminoácidos) de ligação)
São elas:

1. Albumina: 40% a 60% do total de proteínas no sangue, liga praticamente em qualquer fármaco (oferece muitos sítios de ativação)
2. Alfa1 – glicoproteína ácida
3. Transferina (transporte do ferro)
4. Lipoproteínas s(carregar ácido graxo, colesterol, triglicerídeos)
5. Transcortina (transporta o cortisol (corticoides ex: betametasona)
6. Proteínas ligadoras de hormônios esteroidais

Albumina é a mais importante, no sentido de que está presente em maior concentração na corrente sanguínea e oferece vários sítios de ligação e não é seletiva, ela é pouco específica, isto é, ela pode interagir com uma porção de medicamentos diferentes

Fármacos ligados as proteínas plasmáticas, não passam para os tecidos, pois a molécula é muito grande, ou seja, forma complexos macromoleculares que não transpõe os poros dos vasos( ou seja, não está biodisponivel)

Droga livre está passível de passar do sangue para os tecidos, pois não macromolécula e é compatível com os poros dos vasos, logo pode transpô-los

Varfarina > 99% ligada as proteínas plasmáticas
- 1% livre e que pode passar do sangue para os tecidos para fazer efeito (anticoagulante, por isso não precisa ir tanto para os tecidos, já que age na anticoagulação do sangue)

Glibenclamida
- 95% ligada as proteínas plasmáticas (não exerce efeito)
- 5% livre, passa do sangue para o tecido (passíveis para fazer efeito terapêutico) e então interagir com as células alvo

Paciente com interação medicamentosa
                            - Varfarina (99%)

                          - Glibenclamida (95%)
                         Pode deslocar a Varfarina, das proteínas plasmáticas

                          Aumenta a fração livre da varfarina (eleva a intensidade de efeito)

Em situação de politerapia, abrangendo vários fármacos que liguem-se mais do que 90% nas proteínas plasmáticas, a droga que está mais ligada pode ser desligada pelo que está menos ligado. Assim, ficar mais livre, ser mais distribuída e exercer efeito aumentado.

Sulfonamidas (maior ou igual a 90% ligada)
x
Bibirrubina (99% ligada)

= Sulfonamidas podem deslocar a BB, que fica mais livre, passa mais para o sistema nervoso central, acumula nos neurônios e pode gerar retardo mental, por causa desse acúmulo. Nome: Kermicterus

Menos de 90% a chance de a droga deslocar a outra é bem menor (mais raro)

Varfarina (99% ligada e 1% livre)
- 5ug/dl (99% ligado e 1% livre)

1% Livre: Passível de distribuição e eliminação renal
Eliminação renal: 4,2ug/dl:99% ligado e 1% livre

1% Livre: Distribuição e eliminação : 2,15 ug/dl

Após 4 prazos de meia vida, o efeito não irá surtir, pois terá pouca medicação

A medida que a fração livre é eliminada, ocorre redução da concentração sanguínea de fármaco que chega ao nível insuficiente para manutenção de efeito

Acúmulo em sítios específicos
- Fígado e Rins (são órgãos de desintoxicação): Ocorre acúmulo de fármacos nos hepatócitos e das células tubulares em função do papel intrínseco de detoxificação desses órgãos. Logo o acúmulo desses sítios determina restrição da distribuição para outros órgãos, o que até certo ponto é protetor, evita uma substância tóxica para os neurônios chegue lá
- Fármacos que pode acumular nessas regiões:
1. Amiodarona (toxicidade fígado)
2. Cetoconazol (toxicidade fígado)
3. Valproato (toxicidade fígado)
4. Aminoglicapídeos (genta/amicacina) (nefrontoxicidade)
5. Cefalosporinas (nefrontoxicidade)
6. Vancomicia (nefrontoxicidade)

- Tecido Adiposo: Quando é muito lipossolúvel. Pode acumular por dissolução na gordura e formar reservatório (possui projeção química menor, pois o que acumula é normalmente inerte)

Ex: Barbitúricos (bastante lipossolúvel)

- Ossos: Tetraciclina, esse acumulo é ruim para bebês pois está formando os ossos, nos adultos não tem tanto problema.
Tetraciclina, acumula nos ossos e nos dentes

Ciclo Êntero-Hepático
-





A droga Biotransformação pelo fígado recebeu radicais hidrossolúveis para facilitar sua excreção. Ao ser lançado no intestino junto com a bile, as moléculas da droga biotransformada, podem sofrer remoção dos radicais que foram colocadas no fígado (as bactérias da flora podem desfazer o metabolismo hepático e tornar o medicamento lipossolúvel e absorvível outra vez)
- Antibiótico destrói bactérias da flora intestinal e portanto os anticoncepcionais continuam com os radicais no intestino (continuando hidrossolúvel e sendo removido, perdendo seu efeito)

EX: contraceptivos orais, precisam obrigatoriamente de ter circulação 24 horas
Condições que envolvam perda da flora (diarreia, antibacterianos que afetam as bactérias da flora), podem causar queda do efeito contraceptivo

- Ampicilina
- Fenoximetiopenicilina
- Cefalexina
- Tetraciclina
(Diminuem a flora bacteriana)

Aumenta o fibrinogênio para diminuir a menstruação (coagulação sanguínea e isso pode causar trombose)

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Barreira Hematoencefálica
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Os vasos periféricos apresentam estrutura com maior permeabilidade que facilita a distribuição de compostos para dentro e para fora do vaso, com maior permeabilidade, maior espaço entre as células e mais fenestrações, facilitando a passagem de composto

No sistema nervoso central a organização citoarquitetonica é de propósito ter menos poros e ser mais justapostas. Os vasos apresentam junções de oclusão que referem-se a arranjos celulares com poucas fenestrações e poucos micrometros de espaço entre as células, que é muito restritivo para a passagem de fármacos, logo isto é altamente separativo para passagem de substâncias (tem que ser extremamente lipossolúvel). Passam pela barreira hematocefálica os fármacos mais lipossolúveis

Barreira Placentária
- Placenta não tem função protetora, somente tem função de troca de sangue com a mãe e excreção de progesterona (impede descamação do endométrio (menstruação)) para não ocorrer o aborto
- Trata-se de camadas de tecido entrepostas entre a circulação meternafetal que NÃO possui função metabólica nenhuma (NÃO POSSUI CAPACIDADE SIGNIFICATIVA DE METABOLIZAR MEDICAMENTOS, ASSIM FÁRMACOS LIPOSSOLUVEIS ATRAVESSAM TRANQUILAMENTE A PLACENTA, TRANSPOE A PLACENTA E PODEM ATINGIR NIVEIS SANGUINEOS DA DROGA IGUAIS AO DA MÃE EM ALGUNS CASOS)