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Universidade da Região de Joinville – UNIVILLE

Disciplina: Fisiopatologia
Estudo dirigido 2
Nome: Ronaldo Wiggers

1) Explique por que os portadores da ‘’Síndrome de Kartagener’’ têm suscetibilidade a infecções pulmonares repetitivas (1,0).

R: Este problema aumenta o risco de doenças infecciosas graves nas vias respiratórias pois o movimento dos cílios que estão nas traqueias e nos brônquios e que ajudam a expulsar a poeira e muco dos pulmões, estão alterados, fazendo com que aja acúmulo de muco, poeira e micróbios nos pulmões

2) Existe uma superfamília de proteínas de membrana, que cruzam a membrana por meio de sete domínios formados por alfa hélices, que correspondem a terceira maior família de genes em humanos. Cerca de metade dos medicamentos prescritos, com exceção dos antibióticos, têm como alvo os receptores associados a essa proteína. Qual proteína é essa? Como ela medeia à resposta celular a um grupo incrivelmente diverso de moléculas sinalizadoras, incluindo hormônios, neurotransmissores, peptídeos e odorantes (1,0)?

R: Esses receptores estão associados a proteínas G heterotriméricas, sendo chamados receptores associados à proteína G. Essas proteínas cruzam a membrana por meio de sete domínios formados por á-hélices. A porção extracelular da proteína contém o sítio de ligação para o ligante, enquanto a porção citoplasmática se liga à proteína G. Cerca de metade dos medicamentos prescritos, com exceção dos antibióticos, têm como alvo os receptores associados à proteína G.

3) A fosfolipase A2 é uma enzima que libera o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana. O ácido araquidônico pode ser liberado pelas células, regulando células adjacentes ou estimulando a inflamação. Explique como essa fosfolipase A2 é ativada para desencadear tal processo (1,0).

R: Ligantes que se ligam aos GPCRs também podem ativar a fosfolipase A2, enzima que libera o ácido araquidônico dos fosfolipídios de membrana (Fig. 3-9). O ácido araquidônico pode ser liberado pelas células, regulando células adjacentes ou estimulando a inflamação. Pode, também, ser retido no interior das células, onde é incorporado à membrana plasmática ou é metabolizado no citosol para formar segundos mensageiros intracelulares que afetam a atividade de enzimas e

de canais iônicos (Fig. 3-9). Em uma via, as ciclodoxi- genases citosólicas facilitam o metabolismo do ácido aracdônico a prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. As prostaglandinas atuam como mediadoras da agregação de plaquetas, causam constrição das vias respiratórias e induzem inflamação.

4) Existem duas isoformas da Ciclooxigenase: COX1 e COX2; os genes para cada uma delas estão localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente. A COX1 é expressa constitutivamente e quando ativada nas células endoteliais facilita a produção de prostaciclinas, que inibem a formação de coágulos sanguíneos (trombos). A COX2 é ativada pelo estímulo inflamatório. Explique como fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (AINES) suprimem uma resposta inflamatória e porque o Celecoxib tem vantagens reduzir a resposta inflamatória quando comparado aos AINES (1,0)?

R: A COX2 é ativada pelo estímulo infl amatório. Assim, a habilidade dos fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (no inglês, NSAIDs) (p. ex., aspirina®, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, indometacina) em suprimir a resposta inflamatória é devida à inibição da COX2.
Inibidores seletivos de COX2 (p. ex., celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib) são bastante eficazes na inibição seletiva de COX2 e são utilizados, extensivamente, para reduzir a resposta  inflamatória. Devido ao fato de se acreditar que os inibidores de COX2 não apresentam os efeitos desagradáveis produzidos pelos NSAIDs no trato gastrointestinal, seu uso tem aumentado dramaticamente nos últimos anos

5) Explique como é gerado e transmitido um potencial de ação. Qual a importância da emissão de potenciais de ação (0,5) ?

R: Potenciais de ação são essenciais para a vida animal, porque transportam rapidamente informações entre e dentro dos tecidos. O potencial de ação serve para comunicações de longa distância entre seus componentes. Essas comunicações são codificadas através de potenciais de ação. 

Os impulsos nervosos são transmitidos através de potencial de ação. que é uma rápida variação do potencial de repouso,
ou seja, do potencial negativo para o potencial mais positivo ou menos negativo. Com a excitação da células nervosa, por estímulos que atinjam o limiar de excitabilidade da célula ( -65mV), um potencial de ação será disparado dentro de um princípio denominado de “tudo ou nada”.

O potencial de ação se caracteriza por três etapas distintas: Despolarização, repolarização e hiperpolarização.

ETAPA DE DESPOLARIZAÇÃO

.......=> é a etapa em que a membrana torna-se extremamente permeável aos íons Na+, ocorre portanto influxo de Na+ e conseqüente aumento de carga positiva no interior da célula. Nesta fase a célula parte de -75mVe atinge +35 mV

ETAPA DE REPOLARIZAÇÃO

.......=> é a etapa em que ocorre fechamento dos canais de Na+ e abertura dos canais de K+. Nesta fase a célula parte de +35 mV e atinge -75 mV

ETAPA DE HIPERPOLARIZAÇÃO

.......=> é um período de alguns milissegundos em que a célula não reage aos neurotransmissores pois estão com excesso de negatividade em seu interior o que impede a ocorrência de um novo potencial de ação. Nesta fase a célula parte de -75mv e chega até -90 mV.

.......Com base nessas informações fica fácil entender que uma SINAPSE EXCITATÓRIA utilizará a abertura dos canais de Na+ e uma SINAPSE INIBITÓRIA utilizará da abertura dos canais de K +.

A natureza excitatória ou inibitória está na dependência do neurotransmissor liberado e na natureza do receptor estimulado. EX: um neurônio é excitado pela Acetilcolina e inibido pelo GABA ou Glicina.

INTENSIDADE DO ESTÍMULO => quanto maior for o estímulo maior será a freqüência dos Potenciais de ação. Não ocorre aumento de intensidade do potencial pois ele é sempre “tudo ou nada”.

6) Quais são as mudanças eletrofisiológicas pelas quais um neurônio passa durante a transmissão de um potencial de ação (0,5)?

R: Um impulso nervoso é a transmissão de uma alteração elétrica ao longo da membrana do neurônio a partir do ponto em que ele foi estimulado. A direção normal do impulso no organismo é do corpo celular para o axônio. Esse impulso nervoso, ou potencial de ação,  é uma alteração brusca e rápida da diferença de potencial transmembrana. Normalmente, a membrana do neurônio é polarizada em repouso, sendo que o potencial é negativo ( -70 mV). O potencial de ação consiste de uma redução rápida da negatividade da membrana até 0mV e inversão deste potencial até valores de cerca de +30mV, seguido de um retorno também rápido até valores um pouco mais negativos que o potencial de repouso de -70mV.

O impulso nervoso é conhecido por potencial de ação. O potencial de ação é um fenômeno de natureza eletro-química e ocorre devido a modificações na permeabilidade da membrana do neurônio. Essas modificações de permeabilidade permitem a passagem de íons de um lado para o outro da membrana. Como os íons são partículas carregadas eletricamente, ocorrem também modificações no campo elétrico gerado por essas cargas.

7) Quais outras espécies iônicas podem afetar a transmissão de potenciais de ação? De que forma elas afetam a emissão de potenciais de ação (0,5)?

R: nions (íons negativos): moléculas de proteínas, compostos fosfatados orgânicos, compostos sulfatados, etc. Íons cálcio. Os potenciais graduados. Fazem despolarizações e hiperpolarização (que ocorrem nos dendritos, no corpo celular, e em menor frequência, próximo aos terminais axônios). A hiperpolarização move o potencial de membrana para mais longe do valor limiar (valor mínimo), e faz com que o neurônio fique menos suscetível a desencadear um potencial de ação. Consequentemente, potenciais graduados de hiperpolarização são denominados potenciais inibitórios pós-sinápticos (PIPS).

8) A membrana celular possui uma permeabilidade seletiva que regula a entrada de íons nas células. Os canais iônicos permeáveis aos íons podem ser abertos pela voltagem ou por ligantes. Diferencie o primeiro processo do segundo (0,5).

R: Voltagem:  Os canais regulados por voltagem abrem-se, em sua maioria, quando a membrana celular é despolarizada. Formam um grupo muito importante, visto que constituem a base do mecanismo de excitabilidade da membrana. Os canais mais importantes desse grupo são os canais seletivos de sódio, potássio ou cálcio.

Em geral, a abertura (ativação) do canal, induzida pela despolarização da membrana, é de curta duração, mesmo quando a despolarização é mantida. Isso se deve ao fato de que, em alguns canais, a ativação inicial do canal é seguida de um processo mais lento de inativação.

Ligantes: Os canais iônicos controlados por transmissores ou ligantes são especializados em converter os sinais químicos extracelulares em sinais elétricos. Estão concentrados na membrana plasmática da célula pós-sináptica e abrem-se temporariamente em resposta à ligação de moléculas neurotransmissoras, produzindo assim, uma breve mudança de permeabilidade da membrana.

Estes canais, ao contrário dos canais controlados por voltagem, são insensíveis ao potencial de membrana e não podem produzir uma excitação auto - amplificada. Produzem mudanças de permeabilidade local graduadas de acordo com a quantidade de neurotransmissor liberado na sinapse e o tempo de persistência na mesma.

9) O potencial de ação das células excitáveis envolve três etapas principais, a de alteração do potencial de membrana, a etapa de despolarização e a fase de repolarização. Elabore um período coerente que explique como esses processos acontecem relacionando as mudanças de permeabilidade aos íons que a membrana sofre (0,5).

R: Estado de repouso (ausência de estímulos) a superfície interna da membrana celular do neurónio encontra-se carregada negativamente em relação à superfície externa da membrana, que se encontra carregada positivamente - polarização. A diferença de potencial elétrico entre as duas faces da membrana (potencial de membrana) deve-se, principalmente, à distribuição desigual dos íons de sódio (Na+) e potássio (K+) dentro e fora do neurónio, por ação da bomba de sódio e potássio (bomba Na+/K+). Nestas condições o neurónio tem um potencial de repouso. Quando o neurónio recebe um estímulo, a polaridade da membrana celular é trocada - despolarização -, devido à passagem do impulso nervoso, e o neurónio passa a ter um potencial de ação. Após a passagem do impulso nervoso, a membrana celular volta ao seu estado inicial polarizado - repolarização - e o neurónio retoma ao seu estado de repouso - potencial de repouso.

10) Os canais iônicos de sódio e potássio apresentam diferentes conformações de acordo com a atividade da célula. Sabe-se que os canais de sódio podem estar no estado de repouso, ativados ou inativados, enquanto os de potássio estão no estado ativo ou inativo. Explique quando acontecem essas mudanças e porque a modulação do estado do canal de sódio é diferente da modulação do canal de potássio (0,5).

R: Quando o neurônio está no seu potencial de membrana em repouso, o canal está fechado e não ocorre transporte de Na+ através do canal. Ao mesmo tempo, a abertura de inativação, que é aparentemente formada por esferas e cadeias similares a sequencias de aminoácidos no lado citoplasmático do canal protéico, está aberta. Quando a membrana celular próxima ao canal despolariza-se, o canal de ativação se abre. Os canais de Na+ se abrem e permitem que o Na+ se movimente para dentro da célula a favor do seu gradiente eletroquímico mais baixo. A adição de carga positiva posteriormente despolariza o lado de dentro da célula e causa uma alça de retroalimentação positiva. Mais canais de Na+ abrem-se, mais Na+ entra, despolarizando a célula. Enquanto a célula permanecer despolarizada, os canais de ativação permanecerão abertos. Como acontece em todas as alças de retroalimentação positiva, a intervenção do lado de fora é necessária para fazer parar o aumento da despolarização da célula. Essa intervenção é da segunda abertura. Ambas aberturas respondem a despolarização, mas o canal de inativação leva 0,5 mseg a mais para responder. Durante esse tempo o canal de Na+ está aberto, permitindo o influxo do Na+ para dentro e criando uma fase de aumento do potencial de ação. Quando o portão de inativação mais lento do canal de Na+ finalmente fecha, o influxo de Na+ para, e o potencial de ação está no seu pico. Enquanto o neurônio repolariza durante o efluxo de K+, o canal de Na+ volta para sua posição original e então pode responder à próxima despolarização.

11) Qual a influência exercida pelos íons cálcio e pelos íons cloreto sobre a condução de potenciais de ação? Por quê (0,5)?

R: A Entrada de Cálcio É o Sinal para a Liberação do Transmissor. A despolarização da membrana pré-sináptica pelo potencial de ação abre os canais de Ca++ controlados pela voltagem, permitindo sua entrada no terminal e desencadeando a liberação do transmissor. Entretanto, o Ca++ só entra no terminal se existir gradiente eletroquímico.

Geralmente, a abertura dos canais de Cl– gera hiperpolarização. Entretanto, no terminal pré-sináptico, o gradiente da [Cl–] é de tal monta que permite o efluxo da Cl–, gerando pequena despolarização. Essa despolarização é pequena o sufi ciente para não causar a abertura significativa dos canais de Ca++ controlados pela voltagem; se não fosse assim, ela aumentaria a liberação de transmissores (facilitação pré-sináptica).



12) Defina o que é período refratário e qual a importância desse período para os neurônios (0,5).

R: Durante a maior parte do potencial de ação, a célula fica totalmente refratária a novos estímulos. Quando a célula está refratária, ela é incapaz de gerar um segundo potencial de ação, não importando a intensidade do estímulo. Esse estado de ausência de resposta é chamado

período refratário absoluto (Fig. 5-9). A célula fica refratária, pois grande fração de seus canais de Na+ está inativada pela voltagem, não podendo ser reaberta até que a membrana se repolarize. Nesse estado, não se pode recrutar o número crítico de canais de Na+ necessário para produzir o potencial de ação.

13) Alguns vírus e toxinas podem se deslocar pelos nervos periféricos. Explique como a infecção por Clostridium tetani pode levar a convulsões tetânicas (1,0).

R: Transporte axônico da toxina tetânica. O Clostridium tetani cresce em feridas sujas, e se o indivíduo não tiver sido vacinado contra o tétano, a toxina é transportada retrogradamente pelo axônio dos neurônios motores. Essa toxina atinge o espaço extracelular do corno ventral da medula, bloqueando os receptores sinápticos para aminoácidos inibidores. Esse processo resulta nas convulsões tetânicas.

14) A Doença de Alzheimer é enfermidade cerebral neurodegenerativa progressiva. Explique qual é a relação da proteína-β amiloide na demência causada por essa enfermidade (1,0).

R: A doença de Alzheimer (DA) é enfermidade cerebral neurodegenerativa progressiva, caracterizada pela formação de placas amiloides. Na DA, a proteólise intramembrana

regulada do precursor da proteína-â amiloide (APP) causa o acúmulo de proteína-â amiloide

(Aâ) que forma placas amiloides que contribuem para a patogênese da DA. A APP é uma proteína transmembrana tipo I (i. e., ela atravessa a membrana apenas

uma vez). Após a eliminação do ectodomínio, sua proteólise sequencial pela secretase-â e secretase-ã produz os peptídeos Aâ40 e Aâ42 que são, normalmente, produzidos por toda a vida, mas se acumulam em indivíduos com doença de Alzheimer. Mutações do tipo missense nas presenilinas (PS1 e PS2), proteínas que regulam a atividade de protease da secretase-

ã, aumentam a produção de Aâ42, que é mais hidrofóbica e mais predisposta à agregação em fibrilas amiloides do que a proteína mais abundante Aâ40.